Agencia AJN.- El síndrome de Dravet (SD) es una encefalopatía epiléptica genética poco frecuente que da lugar a crisis que no responden bien a la medicación anticonvulsiva. Comienza en el primer año de vida de un lactante o niño pequeño sano y puede incluir un espectro de síntomas que van de leves a graves.

La esperanza de vida media de los jóvenes con este síndrome suele ser corta, y entre el 10% y el 20% fallecen por muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) antes de los 10 años.

El síndrome es una forma grave de epilepsia caracterizada por convulsiones frecuentes y prolongadas (que comienzan antes de los 15 meses de edad) en ocasiones desencadenadas por una temperatura corporal elevada (hipertermia), retraso del desarrollo, trastornos del habla, ataxia, hipotonía, trastornos del sueño y otros problemas de salud. Está causada por una mutación genética en el gen SCN1A, que cuando es normal es necesario para el correcto funcionamiento de las células cerebrales.

El síndrome debe su nombre a la epileptóloga y psiquiatra pediátrica francesa Charlotte Dravet, que ya es octogenaria, quien tuvo la oportunidad de acompañar y observar a pacientes ingresados durante muchos años, lo que dio lugar a algunas de sus principales contribuciones a la epileptología.

Hay esperanza

Pero hay esperanza. Investigadores de la Universidad de Tel Aviv (TAU), entre otras instituciones, desarrollaron una innovadora terapia génica en ratones de laboratorio que podría llegar a ayudar a los niños que padecen SD, que es el resultado de una mutación y no se hereda de los padres, sino que se produce aleatoriamente en el feto.

Los investigadores publicaron sus hallazgos en el Journal of Clinical Investigation con el título «La expresión de NaV1.1 mediada por vectores virales, tras el inicio de las convulsiones, reduce la epilepsia en ratones con síndrome de Dravet».

Los niños con SD presentan inicialmente convulsiones focales confinadas en una zona del cerebro o generalizadas en todo el cerebro. Estas crisis iniciales suelen ser prolongadas y afectar a la mitad del cuerpo, y pueden ir seguidas de crisis que se desplazan al otro lado del cuerpo. A partir del año de edad aparecen otros tipos de crisis que pueden ser muy variadas. El estado epiléptico -un estado de convulsión continua que requiere atención médica de urgencia- puede darse con frecuencia, sobre todo antes de los cinco años.

Como los niños con SD suelen tener un desarrollo normal en los primeros años de vida, después aumentan sus crisis y se ralentiza el ritmo de adquisición de habilidades, por lo que los afectados empiezan a retrasarse en su desarrollo con respecto a sus compañeros. Otros síntomas pueden aparecer a lo largo de la infancia, con cambios en la alimentación, el apetito y el equilibrio.

La Dra. Moran Rubinstein, que dirigió el equipo, declaró que «el SD, cuya incidencia es de aproximadamente uno de cada 16.000 nacimientos, se considera relativamente común entre las enfermedades genéticas raras. A día de hoy, hay unos 70 niños israelíes que la padecen. La enfermedad no es característica de un determinado segmento de la población, no puede predecirse de antemano ni descubrirse durante el embarazo».

Las crisis del SD son difíciles de controlar, pero pueden reducirse con fármacos anticonvulsivantes como la oxcarbazepina, la carbamazepina, la fenitoína y la lamotrigina, aunque no deben utilizarse a diario porque pueden empeorar las crisis. También puede ser útil una dieta cetogénica rica en grasas y baja en carbohidratos. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) aprobó la fenfluramina y el cannabidiol para tratar las convulsiones con SD en niños después de su segundo cumpleaños.

Las terapias genéticas desarrolladas recientemente demostraron su eficacia en ratones con SD, y algunas de ellas incluso se encuentran ahora en fase de ensayos clínicos en humanos. Sin embargo, estos tratamientos demostraron su eficacia en ratones con SD sólo cuando se administran en fases muy tempranas, incluso antes de la aparición de los síntomas. Dado que la terapia génica es un procedimiento complejo e invasivo, no se administra a niños sin un diagnóstico claro de SD.

«Por eso, en este estudio se concentraron en desarrollar un tratamiento que fuera eficaz tras la aparición de las convulsiones, incluso a una edad relativamente tardía. Además, como el síndrome también incluye retrasos en el desarrollo, buscamos desarrollar un tratamiento que aliviara tanto la epilepsia como los síntomas cognitivos», explicó Rubinstein.

Foto de la Dra. Moran Rubinstein (crédito: UNIVERSIDAD DE TEL AVIV)

En las terapias genéticas, los virus suelen utilizarse como portadores que transportan material genético normal al organismo del paciente para que se añada al ADN dañado y permita una actividad normal, continuó Rubinstein.

«Para eso, se manipula el virus; se elimina su material genético original para que no pueda causar enfermedades ni replicarse, y en su lugar se introduce el gen normal correspondiente. En el caso de la SD, como el gen SCN1A es muy grande, no era posible utilizar los virus comunes que suelen emplearse para este fin y se necesitaba un virus capaz de portar y transferir genes grandes. En nuestro estudio, resolvimos este problema utilizando un virus llamado adenovirus canino de tipo 2 como portador del gen normal», agregó el doctor a cargo del equipo.

A continuación, los investigadores inyectaron el virus portador directamente en el cerebro de los ratones con SD para que infectara las células nerviosas disfuncionantes. Los investigadores señalaron que el tratamiento requiere la inyección directa en el cerebro porque el tamaño y las propiedades del virus no permiten atravesar la barrera hematoencefálica.

Se trató a 31 ratones a las tres semanas de edad, tras la aparición de convulsiones espontáneas (equivalente a uno o dos años de edad en niños), y a 13 ratones a las cinco semanas de edad (equivalente a seis u ocho años de edad en niños). La inyección se realizó en varias zonas del cerebro, y además se inyectó un virus vacío en el cerebro de 48 ratones como control.

La mayor eficacia se observó cuando el tratamiento se inyectó a las tres semanas de edad. En estos ratones, las convulsiones cesaron por completo a las 60 horas de la inyección, la esperanza de vida aumentó significativamente y el deterioro cognitivo se reparó por completo. Incluso en los ratones tratados a las cinco semanas de edad se observó una mejora significativa en forma de disminución de la actividad epiléptica y protección frente a las crisis inducidas térmicamente.

En los ratones del grupo de control que recibieron un virus vacío, no se observó ninguna mejoría y padecieron los síntomas de la enfermedad igual que los ratones no tratados; cerca del 50% de ellos murieron prematuramente a consecuencia de la epilepsia grave. El tratamiento se aplicó a ratones sanos sin resultados perjudiciales, lo que constituyó una prueba de su seguridad.

Cuando se inyectó un virus portador de un gen SCN1A normal en el cerebro de ratones con SD, el tratamiento resultó eficaz en diversos aspectos críticos, como la mejora de la epilepsia, la protección frente a la muerte prematura y una mejora significativa de las capacidades cognitivas. Y lo que es más importante, este tratamiento fue eficaz después de la aparición de la epilepsia grave del SD.

«Nuestro tratamiento añadió un gen normal a las neuronas dañadas del cerebro, lo que bastó para restablecer su funcionamiento normal. El retorno del gen normal en su totalidad es especialmente importante para tratar el SD porque en distintos niños la mutación se produce en lugares diferentes del gen y la inyección de un gen completo es un tratamiento uniforme adecuado para todos los pacientes con SD», afirmó el equipo de la TAU a The Jerusalem Post.

Los investigadores también destacaron que descubrieron «que el virus elegido para el estudio infecta muchas células nerviosas del cerebro y se propaga ampliamente más allá del lugar de la inyección, lo que aumenta su eficacia».

«Esperamos que la técnica que desarrollamos en el laboratorio llegue también a la clínica en el futuro y ayude a los niños con esta grave enfermedad. Además, dado que existe una similitud entre Dravet y otras epilepsias raras del desarrollo en cuanto a los síntomas del paciente y los cambios cerebrales, esperamos que este tratamiento también pueda ayudar a otros tipos de epilepsias genéticas, y creemos que las herramientas que desarrollamos en esta investigación allanarán el camino para el desarrollo de tratamientos similares para otras enfermedades raras», expresaron los investigadores.

La investigación se llevó a cabo bajo la dirección de Rubinstein y la estudiante de posgrado Saja Fadila, junto con Anat Mavashov, Marina Brusel y Karen Anderson, todos ellos de la Facultad de Medicina y la Escuela Sagol de Neurociencia de la Universidad de Tel Aviv, y el Dr. Eric Kremer, de la Universidad de Montpellier (Francia). También participaron en el estudio Bertrand Beucher e Iria González-Dopeso Reyes, de Montpellier, y otros investigadores de Francia, Estados Unidos y España.

Los investigadores mencionaron que «hoy en día es habitual realizar un análisis genético a los niños que sufren convulsiones complejas de origen térmico en torno a los seis meses de edad. Pero aunque el análisis detecte que el problema está en el gen SCN1A, el diagnóstico definitivo suele darse después de que la epilepsia empeore, con la aparición de convulsiones espontáneas graves y retrasos en el desarrollo. Aunque es importante tener un diagnóstico precoz, éste suele retrasarse, y la mayoría de los niños no son diagnosticados hasta la edad de uno o dos años, y a veces incluso más tarde».

Rubinstein concluyó que «el tratamiento que desarrollamos es el primero que demostró su eficacia para el SD cuando se administra tras la aparición de convulsiones espontáneas, y el primero que produjo una mejora de la función cognitiva de los ratones con SD. Registramos una patente y esperamos que en el futuro el tratamiento llegue a la clínica y ayude a los niños que lo padecen. Actualmente estamos investigando si también puede servir para otras enfermedades genéticas del neurodesarrollo. La plataforma que desarrollamos es una plataforma para terapias genéticas, y quizá en el futuro podamos empaquetar en el virus portador distintos tipos de material genético normal para tratar otras enfermedades».