Agencia AJN.- Un grupo de investigadores de la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela de Neurociencia Sagol de la Universidad de Tel Aviv, descubrió, por primera vez, el mecanismo biológico que causa la destrucción de los nervios en la enfermedad neurodegenerativa conocida como esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

El innovador estudio, dirigido por el profesor Eran Perlson y los estudiantes de doctorado Topaz Altman y Ariel Ionescu, sugiere que el curso de esta enfermedad mortal puede retrasarse e incluso invertirse en sus primeras fases. Se realizó en colaboración con el Dr. Amir Dori, director de la clínica de enfermedades neuromusculares del Centro Médico Sheba. Los resultados del estudio se publicaron en la prestigiosa revista Nature Communication.

La ELA es el tipo más común de enfermedad de la neurona motora, que provoca parálisis y atrofia muscular. Una de cada 400 personas padecerá la enfermedad y, sin embargo, no tiene cura efectiva. Los pacientes de ELA pierden gradualmente la capacidad de controlar sus movimientos musculares voluntarios, lo que les lleva a una parálisis completa y, finalmente, a perder la capacidad de respirar de forma independiente. La esperanza de vida media de los pacientes de ELA es actualmente de tres años.

«A día de hoy no está claro qué causa la enfermedad», explica el profesor Perlson. «Sólo un 10% de los pacientes tiene antecedentes familiares con mutaciones genéticas conocidas, pero el 90% restante es un misterio». La parálisis causada por la enfermedad es el resultado de un daño en las neuronas motoras, que lleva a la degeneración de las terminaciones nerviosas y a la pérdida de inervación muscular (acción que produce el sistema nervioso en las funciones de los demás órganos del cuerpo). «Esto, a su vez, conduce a la degeneración del nervio y a la muerte de las neuronas motoras en la médula espinal, pero hasta ahora no podíamos entender el mecanismo biológico básico que causa el daño inicial detrás de esta cascada viciosa».

Para resolver el misterio, los investigadores de la Universidad de Tel Aviv se centraron en una proteína llamada TDP-43, que en estudios anteriores había demostrado acumularse en cantidades y localización inusuales en los cerebros de aproximadamente el 95% de todos los pacientes de ELA. El profesor Perlson y su equipo revelaron un nuevo vínculo biológico entre la acumulación de la proteína y la degeneración de las sinapsis entre las terminaciones de las neuronas motoras y los músculos, llamadas uniones neuromusculares, que traducen las órdenes neuronales en movimientos físicos. En biopsias musculares tomadas a pacientes de ELA, los investigadores descubrieron que la proteína tóxica se acumula también en una gran proximidad a estas uniones neuromusculares durante las primeras fases de la enfermedad y antes de que los pacientes desarrollen síntomas graves. En una serie de experimentos realizados por los investigadores, tanto en células de pacientes de ELA como en animales modificados genéticamente, descubrieron que la acumulación de la proteína TDP-43 en la unión neuromuscular inhibe la capacidad de sintetizar localmente proteínas esenciales para la actividad mitocondrial, que proporciona la energía de los procesos celulares fundamentales. La disfunción de las mitocondrias en las terminales nerviosas conduce a la alteración de la unión neuromuscular y, en última instancia, a la muerte de las motoneuronas.

«Las neuronas motoras se encuentran en la médula espinal y necesitan llegar a todos los músculos del cuerpo para hacerlos funcionar. Podemos imaginar, por ejemplo, un cable de extensión que sale de la médula espinal y llega a los músculos del dedo pequeño de nuestro pie. Estas extensiones pueden llegar a medir un metro en los adultos y se llaman axones. En estudios anteriores, hemos demostrado que para mantener esta compleja organización los axones de las neuronas motoras requieren una mayor cantidad de energía, sobre todo en las partes más alejadas, las uniones neuromusculares. En nuestro estudio actual, nos centramos en un cambio patológico de la proteína TDP-43 que tiene lugar en estos axones y en las uniones neuromusculares. En una neurona motora normal, esta proteína se encuentra principalmente en el núcleo. Nosotros demostramos que en la ELA esta proteína sale del núcleo y se acumula en toda la célula y particularmente en la unión neuromuscular. Como la función de las motoneuronas depende de estas uniones neuromusculares situadas en el extremo remoto del «cable de extensión», nos dimos cuenta de que este hallazgo podría ser de importancia crítica. Descubrimos que las acumulaciones formadas por la proteína TDP-43 en las uniones neuromusculares atrapan moléculas de ARN e impiden la síntesis de proteínas esenciales para la función mitocondrial. Las mitocondrias son orgánulos que se encuentran en las células y son los principales proveedores de energía para numerosos procesos celulares, incluida la transmisión neuronal. La condensación de la proteína TDP-43 en las uniones neuromusculares provoca un grave agotamiento energético, impide la reparación mitocondrial y, en consecuencia, conduce a la interrupción de estas uniones, a la degeneración de todo el «cable de extensión» y a la muerte de las motoneuronas de la médula espinal».

Para confirmar sus hallazgos, los investigadores de la Universidad de Tel Aviv decidieron utilizar una molécula experimental publicada recientemente por un grupo de investigadores de Estados Unidos para desarrollarla con otro fin: mejorar la regeneración neuronal tras una lesión mediante proteínas condensadas en las extensiones neuronales. Los investigadores comprobaron que esta molécula también podía desensamblar los condensados proteicos axonales de TDP-43 en células de pacientes con ELA, y que este proceso mejoraba la capacidad de producir proteínas esenciales, aumentaba la actividad mitocondrial y evitaba la degeneración de la unión neuromuscular. Además, en los animales, los investigadores demostraron que al revertir la acumulación de TDP-43 en los nervios y la unión neuromuscular se podía recuperar la degeneración de las uniones neuromusculares, y rehabilitar los animales enfermos casi por completo.

«En el momento en que indujimos el desmontaje de los condensados de la proteína TDP-43, se recuperó la capacidad de los nervios para producir proteínas, en particular la síntesis de proteínas esenciales para la actividad mitocondrial. Todo ello hizo posible la regeneración de los nervios», resume el profesor Perlson. «Pudimos demostrar, por medios tanto farmacológicos como genéticos, que los nervios motores pueden regenerarse, y que los pacientes pueden tener esperanza. De hecho, localizamos el mecanismo básico, así como las proteínas responsables de la desvinculación de los nervios de los músculos y de su degeneración. Este descubrimiento puede conducir al desarrollo de nuevas terapias que podrían disolver los condensados de la proteína TDP-43 o aumentar la producción de proteínas esenciales para la función mitocondrial, y así curar las células nerviosas antes del daño irreversible que se produce en la médula espinal. Estamos abordando el problema en el otro extremo, en la unión neuromuscular. Y si en el futuro pudiéramos diagnosticar e intervenir con suficiente antelación, tal vez sería posible inhibir la degeneración destructiva de los músculos de los pacientes con ELA».

El estudio es una colaboración internacional con destacados científicos de Alemania, Francia, Inglaterra y Estados Unidos, con la ayuda de Tal Gardus Perry y Amjad Ibraheem del laboratorio del profesor Perlson.